Prontuario Farmaceutico

Il miglior prontuario farmaceutico

Zepatier 28 CPR RIV 50 MG + 100 MG

Compresse rivestite in blister

€ 22342.29

Farmaco etico

Classe A

Principio attivoElbasvir/grazoprevir
GruppoAntivirali ad azione diretta
ATCJ05AP54 - Elbasvir e grazoprevir
RicettaRnrl - non rip. limitativa (conservare 2 anni)
SSNConcedibile extra farmacia: gratuito solo presso strutture pubbliche
ProduttoreMerck sharp & dohme bv
ConservazioneVedere paragrafo 6.4
GlutineNon contiene glutine    
LattosioContiene lattosio    
Codice AICA044929014

Indicazioni - Posologia - Controindicazioni - Avvertenze e precauzioni - Interazioni - Gravidanza e allattamento - Effetti indesiderati - Conservazione

Indicazioni

ZEPATIER è indicato per il trattamento dell’epatite C cronica (chronic hepatitis C, CHC) negli adulti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Per l’attività specifica per il genotipo del virus dell’epatite C (HCV) vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Posologia

Il trattamento con ZEPATIER deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella gestione di pazienti affetti da CHC. Posologia La dose raccomandata è una compressa una volta al giorno.I regimi e le durate del trattamento raccomandati sono riportati nella sottostante Tabella 1 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): Tabella 1: terapia con ZEPATIER raccomandata per il trattamento dell’infezione da epatite C cronica in pazienti con o senza cirrosi compensata (solo Child–Pugh A)

Genotipo HCV Trattamento e durata
1a ZEPATIER per 12 settimane
ZEPATIER per 16 settimane più ribavirina A deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/mL e/o presenza di polimorfismi specifici di NS5A che causano una riduzione di almeno 5 volte dell’attività di elbasvir al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
1b ZEPATIER per 12 settimane
4 ZEPATIER per 12 settimane ZEPATIER per 16 settimane più ribavirinaA deve essere considerato nei pazienti con livello di HCV RNA al basale > 800.000 UI/ml al fine di minimizzare il rischio di fallimento del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
A Negli studi clinici, la dose di ribavirina era basata sul peso (< 66 kg = 800 mg/die, da 66 a 80 kg = 1.000 mg/die, da 81 a 105 kg = 1.200 mg/die, > 105 kg = 1.400 mg/die) e somministrata con cibo in due dosi distinte. Per istruzioni sul dosaggio specifiche per ribavirina, compresa la variazione della dose, fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di ribavirina. Ai pazienti deve essere detto che, in caso di vomito nelle 4 ore successive all’assunzione della dose, è possibile assumere un’ulteriore compressa fino a 8 ore prima della dose successiva. Se l’episodio di vomito si verifica a distanza di più di 4 ore dall’assunzione della dose, non occorre assumere un’altra dose. Se una dose di ZEPATIER viene dimenticata e sono trascorse non più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene normalmente assunto, al paziente deve essere data istruzione di assumere ZEPATIER non appena possibile e di assumere la dose successiva di ZEPATIER all’orario abituale. Se sono trascorse più di 16 ore dall’orario in cui ZEPATIER viene assunto abitualmente, al paziente deve essere data istruzione di NON assumere la dose dimenticata e di assumere la dose successiva seguendo il normale schema di dosaggio. Ai pazienti deve essere data istruzione di non assumere una dose doppia. Anziani Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale e malattia renale allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD) Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi o dialisi peritoneale) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZEPATIER nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child–Pugh A). ZEPATIER è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child–Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER non sono state stabilite nei soggetti sottoposti a trapianto di fegato. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con compromissione epatica moderata o severa (Child–Pugh B o C) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La co–somministrazione con inibitori del polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B (OATP1B), quali rifampicina, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat o ciclosporina. Vedere paragrafi 4.4 e 4.5. La co–somministrazione con induttori del citocromo P450 3A (CYP3A) o della glicoproteina–P (P–gp), quali efavirenz, fenitoina, carbamazepina, bosentan, etravirina, modafinil o erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

Avvertenze e precauzioni

Aumenti dell’ALT La percentuale di aumenti tardivi dell’ALT durante il trattamento è direttamente correlato all’esposizione plasmatica a grazoprevir. Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, < 1 % dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) (vedere paragrafo 4.8). Percentuali più elevate di aumenti tardivi dell’ALT sono state riscontrate nelle donne (2 % [11/652]), negli asiatici (2 % [4/165]) e nei soggetti di età ≥ 65 anni (2 % [3/187]) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati riscontrati generalmente alla settimana 8 di trattamento o successivamente. Devono essere eseguiti test epatici di laboratorio prima della terapia, alla settimana 8 di trattamento e come clinicamente indicato. Per i pazienti sottoposti a 16 settimane di terapia, deve essere eseguito un test epatico di laboratorio aggiuntivo alla settimana 12 di trattamento. • Ai pazienti deve essere data istruzione di rivolgersi prontamente al medico in caso di comparsa di affaticamento, debolezza, inappetenza, nausea e vomito, ittero o alterazione del colore delle feci. • La sospensione di ZEPATIER deve essere valutata se i livelli di ALT sono confermati su valori 10 volte superiori all’ULN. • L’uso di ZEPATIER deve essere sospeso se l’aumento dell’ALT è accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o da un aumento dei valori della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (INR). Attività genotipo–specifica L’efficacia di ZEPATIER non è stata dimostrata nell’HCV di genotipo 2, 3, 5 e 6. ZEPATIER non è raccomandato nei pazienti infettati da questi genotipi. Ritrattamento L’efficacia di ZEPATIER nei pazienti precedentemente esposti a ZEPATIER o a medicinali appartenenti alle medesime classi di ZEPATIER (inibitori di NS5A o inibitori di NS3/4A diversi da telaprevir, simeprevir e boceprevir), non è stata dimostrata (vedere paragrafo 5.1). Interazioni con altri medicinali La co–somministrazione di ZEPATIER e di inibitori di OATP1B è controindicata in quanto può determinare un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir. La co–somministrazione di ZEPATIER e di induttori del CYP3A o della P–gp è controindicata in quanto può determinare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e può determinare una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.2). L’uso concomitante di ZEPATIER e inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni di elbasvir e di grazoprevir e la co–somministrazione non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Co–infezione da HCV/HBV (virus dell’epatite B) La sicurezza e l’efficacia di ZEPATIER non sono state studiate in pazienti con co–infezione da HCV/HBV. Popolazione pediatrica ZEPATIER non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione. Eccipienti ZEPATIER contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale. ZEPATIER contiene 3,04 mmol (o 69,85 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Potenziale effetto di altri medicinali su ZEPATIER Grazoprevir è un substrato dei trasportatori di farmaci OATP1B. La co–somministrazione di ZEPATIER con medicinali inibitori dei trasportatori OATP1B è controindicata in quanto può determinare un incremento significativo della concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Elbasvir e grazoprevir sono substrati del CYP3A e della P–gp. La co–somministrazione di ZEPATIER con induttori del CYP3A o della P–gp è controindicata in quanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir, determinando una riduzione dell’effetto terapeutico di ZEPATIER (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La co–somministrazione di ZEPATIER con inibitori potenti del CYP3A aumenta le concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir e la co–somministrazione non è raccomandata (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.4). Si prevede che la co–somministrazione di ZEPATIER con inibitori della P–gp abbia un effetto minimo sulle concentrazioni plasmatiche di ZEPATIER. Non si può escludere che grazoprevir abbia il potenziale di essere un substrato della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). Potenziale effetto di ZEPATIER su altri medicinali Elbasvir e grazoprevir sono inibitori del trasportatore di farmaco BCRP a livello intestinale nell’uomo e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co–somministrati. Elbasvir non è un inibitore del CYP3A in vitro e grazoprevir è un debole inibitore del CYP3A nell’uomo. La co–somministrazione con grazoprevir non ha determinato incrementi clinicamente rilevanti nelle esposizioni dei substrati del CYP3A. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A in caso di co–somministrazione con ZEPATIER. Elbasvir produce una minima inibizione sulla P–gp intestinale nell’uomo e non determina incrementi clinicamente rilevanti delle concentrazioni di digossina (un substrato della P–gp), con un aumento dell’11 % dell’AUC plasmatica. Grazoprevir non è un inibitore della P–gp sulla base dei dati in vitro. Elbasvir e grazoprevir non sono inibitori dell’OATP1B nell’uomo. Sulla base dei dati in vitro, non si attendono interazioni clinicamente significative con ZEPATIER come inibitore di altri enzimi del CYP, UGT1A1, esterasi (CES1, CES2 e CatA), OAT1, OAT3 e OCT2. Sulla base dei dati in vitro, non si può escludere un potenziale effetto inibitorio di grazoprevir su BSEP. È improbabile che la somministrazione di dosi multiple di elbasvir o grazoprevir induca il metabolismo di medicinali metabolizzati da isoforme del CYP sulla base di dati in vitro. Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR), poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER. Interazioni tra ZEPATIER e altri medicinali La Tabella 2 fornisce un elenco delle interazioni farmacologiche dimostrate o potenziali. Una freccia verso l’alto "↑" o verso il basso "↓" indica una variazione nell’esposizione che richiede monitoraggio o un aggiustamento della dose di quel medicinale o indica che la co–somministrazione non è raccomandata o è controindicata. Una freccia orizzontale "↔" indica l’assenza di variazioni clinicamente rilevanti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano sui risultati ottenuti da studi condotti con ZEPATIER o elbasvir (EBR) e grazoprevir (GZR) usati singolarmente oppure rappresentano interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l’uso di elbasvir o grazoprevir. La tabella non è da intendersi esaustiva. Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali

Medicinali per aree terapeutiche Effetti sui livelli del medicinale. Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per AUC, Cmax, C12 o C24 (probabile meccanismo d’interazione) Raccomandazione relativa alla cosomministrazione con ZEPATIER
MEDICINALI CHE RIDUCONO L’ACIDITÀ    
Antagonisti dei recettori H2    
Famotidina (20 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,05 (0,92; 1,18)
Cmax 1,11 (0,98; 1,26)
C24 1,03 (0,91; 1,17)
↔ Grazoprevir
grazoprevir (100 mg in dose singola) AUC 1,10 (0,95; 1,28)
Cmax 0,89 (0,71; 1,11)
C24 1,12 (0,97; 1,30)
Inibitori della pompa protonica    
Pantoprazolo (40 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,05 (0,93; 1,18)
Cmax 1,02 (0,92; 1,14)
C24 1,03 (0,92; 1,17)
↔ Grazoprevir
grazoprevir (100 mg in dose singola) AUC 1,12 (0,96; 1,30)
Cmax 1,10 (0,89; 1,37)
C24 1,17 (1,02; 1,34)
Antiacidi    
Idrossido di alluminio o di magnesio; carbonato di calcio Interazione non studiata. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Effetto atteso:
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
ANTIARITMICI    
Digossina (0,25 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↔ Digossina Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,11 (1,02; 1,22)
Cmax 1,47 (1,25; 1,73) (inibizione della P–gp)
ANTICOAGULANTI    
Dabigatran Interazione non studiata. Le concentrazioni di dabigatran possono aumentare con la co–somministrazione di elbasvir, con possibile aumento del rischio di sanguinamento. Si raccomanda un monitoraggio clinico e dei parametri di laboratorio.
Etexilato Effetto atteso:
↑ Dabigatran (inibizione della P–gp)
Antagonisti della vitamina K Interazione non studiata. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con tutti gli antagonisti della vitamina K. Tale raccomandazione è motivata dalle alterazioni della funzione epatica durante il trattamento con ZEPATIER.
ANTICONVULSIVANTI    
Carbamazepina Interazione non studiata. La co–somministrazione è controindicata.
Fenitoina Effetto atteso:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P–gp)
ANTIFUNGINI    
Ketoconazolo    
(400 mg per os una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg in dose singola) ↔ Elbasvir La co–somministrazione non è raccomandata.
AUC 1,80 (1,41; 2,29)
Cmax 1,29 (1,00; 1,66)
C24 1,89 (1,37; 2,60)
(400 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) ↑ Grazoprevir
AUC 3,02 (2,42; 3,76)
Cmax 1,13 (0,77; 1,67) (inibizione del CYP3A)
ANTIMICOBATTERICI    
Rifampicina    
(600 mg ev in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) ↔ Elbasvir La co–somministrazione è controindicata.
AUC 1,22 (1,06, 1,40)
Cmax 1,41 (1,18, 1,68)
C24 1,31 (1,12, 1,53)
(600 mg ev in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola) ↑ Grazoprevir
AUC 10,21 (8,68; 12,00)
Cmax 10,94 (8,92; 13,43)
C24 1,77 (1,40; 2,24) (inibizione dell’OATP1B)
(600 mg per os in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) ↔ Elbasvir
AUC 1,17 (0,98; 1,39)
Cmax 1,29 (1,06; 1,58)
C24 1,21 (1,03; 1,43)
(600 mg per os in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Grazoprevir
AUC 8,35 (7,38; 9,45)
Cmax 6,52 (5,16; 8,24)
C24 1,31 (1,12; 1,53) (inibizione dell’OATP1B)
(600 mg per os una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Grazoprevir
AUC 0,93 (0,75; 1,17)
Cmax 1,16 (0,82; 1,65)
C24 0,10 (0,07; 0,13) (inibizione dell’OATP1B e induzione del CYP3A)
ANTIASMATICI    
Montelukast (10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg in dose singola) ↔ Montelukast Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,11 (1,01; 1,20)
Cmax 0,92 (0,81; 1,06)
C24 1,39 (1,25; 1,56)
ANTAGONISTI DELL’ENDOTELINA    
Bosentan Interazione non studiata. La co–somministrazione è controindicata.
Effetto atteso:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P–gp)
AGENTI ANTIVIRALI PER HCV    
Sofosbuvir (400 mg di sofosbuvir in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Sofosbuvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 2,43 (2,12; 2,79)
Cmax 2,27 (1,72; 2,99)
↔ GS–331007
AUC 1,13 (1,05; 1,21)
Cmax 0,87 (0,78; 0,96)
C24 1,53 (1,43; 1,63)
INTEGRATORI A BASE DI ERBE    
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) Interazione non studiata. La co–somministrazione è controindicata.
Effetto atteso:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P–gp)
AGENTI ANTIVIRALI PER HBV E HIV: INIBITORI NUCLEOS(T)IDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA
Tenofovir disoproxil fumarato    
(300 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 0,93 (0,82; 1,05)
Cmax 0,88 (0,77; 1,00)
C24 0,92 (0,18; 1,05)
↔ Tenofovir
AUC 1,34 (1,23; 1,47)
Cmax 1,47 (1,32; 1,63)
C24 1,29 (1,18; 1,41)
(300 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Grazoprevir
AUC 0,86 (0,55; 1,12)
Cmax 0,78 (0,51; 1,18)
C24 0,89 (0,78; 1,01)
↔ Tenofovir
AUC 1,18 (1,09; 1,28)
Cmax 1,14 (1,04; 1,25)
C24 1,24 (1,10; 1,39)
(300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/grazoprevir (100 mg una volta al giorno) ↔ Tenofovir
AUC 1,27 (1,20; 1,35)
Cmax 1,14 (0,95; 1,36)
C24 1,23 (1,09; 1,40)
Lamivudina Abacavir Entecavir Interazione non studiata. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Effetto atteso:
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
↔ Lamivudina
↔ Abacavir
↔ Entecavir
Emtricitabina (200 mg una volta al giorno) Interazione studiata con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)
↔ Emtricitabina
AUC 1,07 (1,03; 1,10)
Cmax 0,96 (0,90; 1,02)
C24 1,19 (1,13; 1,25)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELLA PROTEASI
Atazanavir/ritonavir    
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↑ Elbasvir La co–somministrazione è controindicata.
AUC 4,76 (4,07; 5,56)
Cmax 4,15 (3,46; 4,97)
C24 6,45 (5,51; 7,54) (combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A)
↔ Atazanavir
AUC 1,07 (0,98; 1,17)
Cmax 1,02 (0,96; 1,08)
C24 1,15 (1,02; 1,29)
(300 mg una volta al giorno)/ ritonavir (100 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Grazoprevir
AUC 10,58 (7,78; 14,39)
Cmax 6,24 (4,42; 8,81)
C24 11,64 (7,96; 17,02) (combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A)
↔ Atazanavir
AUC 1,43 (1,30; 1,57)
Cmax 1,12 (1,01; 1,24)
C24 1,23 (1,13; 2,34)
Darunavir/ritonavir  
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir
AUC 1,66 (1,35; 2,05)
Cmax 1,67 (1,36; 2,05)
C24 1,82 (1,39; 2,39)
↔ Darunavir
AUC 0,95 (0,86; 1,06)
Cmax 0,95 (0,85; 1,05)
C12 0,94 (0,85; 1,05)
(600 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Grazoprevir
AUC 7,50 (5,92; 9,51)
Cmax 5,27 (4,04; 6,86)
C24 8,05 (6,33; 10,24) (combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A)
↔ Darunavir
AUC 1,11 (0,99; 1,24)
Cmax 1,10 (0,96; 1,25)
C12 1,00 (0,85; 1,18)
Lopinavir/ritonavir    
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↑ Elbasvir
AUC 3,71 (3,05; 4,53)
Cmax 2,87 (2,29; 3,58)
C24 4,58 (3,72; 5,64) (combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A)
↔ Lopinavir
AUC 1,02 (0,93; 1,13)
Cmax 1,02 (0,92; 1,13)
C12 1,07 (0,97; 1,18)
(400 mg due volte al giorno)/ ritonavir (100 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Grazoprevir
AUC 12,86 (10,25; 16,13)
Cmax 7,31 (5,65; 9,45)
C24 21,70 (12,99; 36,25) (combinazione dell’inibizione di OATP1B e CYP3A)
↔ Lopinavir
AUC 1,03 (0,96; 1,16)
Cmax 0,97 (0,88; 1,08)
C12 0,97 (0,81; 1,15)
Saquinavir/ritonavir Interazione non studiata.
Tipranavir/ritonavir Effetto atteso:
Atazanavir ↑ Grazoprevir (combinazione di meccanismi che comprendono l’inibizione del CYP3A)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI NON NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA DELL’HIV
Efavirenz    
(600 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↓ Elbasvir La co–somministrazione è controindicata.
AUC 0,46 (0,36, 0,59)
Cmax 0,55 (0,41, 0,73)
C24 0,41 (0,28, 0,59) (induzione del CYP3A o della P–gp)
↔ Efavirenz
AUC 0,82 (0,78, 0,86)
Cmax 0,74 (0,67, 0,82)
C24 0,91 (0,87, 0,96)
(600 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↓ Grazoprevir
AUC 0,17 (0,13, 0,24)
Cmax 0,13 (0,09, 0,19)
C24 0,31 (0,25, 0,38) (induzione del CYP3A o della P–gp)
↔ Efavirenz
AUC 1,00 (0,96, 1,05)
Cmax 1,03 (0,99, 1,08)
C24 0,93 (0,88, 0,98)
Etravirina Interazione non studiata. La co–somministrazione è controindicata.
Effetto atteso:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P–gp)
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,07 (1,00; 1,15)
Cmax 1,07 (0,99; 1,16)
C24 1,04 (0,98; 1,11)
↔ Grazoprevir
AUC 0,98 (0,89; 1,07)
Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
C24 1,00 (0,93; 1,07)
↔ Rilpivirina
AUC 1,13 (1,07; 1,20)
Cmax 1,07 (0,97; 1,17)
C24 1,16 (1,09; 1,23)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: INIBITORI DELL’ATTIVITÀ DI STRAND TRANSFER DELL’INTEGRASI
Dolutegravir (50 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 0,98 (0,93; 1,04)
Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
C24 0,98 (0,93; 1,03)
↔ Grazoprevir
AUC 0,81 (0,67; 0,97)
Cmax 0,64 (0,44; 0,93)
C24 0,86 (0,79; 0,93)
↔ Dolutegravir
AUC 1,16 (1,00; 1,34)
Cmax 1,22 (1,05; 1,40)
C24 1,14 (0,95; 1,36)
Raltegravir    
(400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 0,81 (0,57; 1,17)
Cmax 0,89 (0,61; 1,29)
C24 0,80 (0,55; 1,16)
↔ Raltegravir
AUC 1,02 (0,81; 1,27)
Cmax 1,09 (0,83; 1,44)
C12 0,99 (0,80; 1,22)
(400 mg due volte al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Grazoprevir
AUC 0,89 (0,72; 1,09)
Cmax 0,85 (0,62; 1,16)
C24 0,90 (0,82; 0,99)
↔ Raltegravir
AUC 1,43 (0,89; 2,30)
Cmax 1,46 (0,78; 2,73)
C12 1,47 (1,09; 2,00)
AGENTI ANTIVIRALI PER HIV: ALTRI
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (combinazione a dose fissa)
Elvitegravir (150 mg una volta al giorno)/cobicistat (150 mg una volta al giorno)/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir disoproxil fumarato (300 mg una volta al giorno)/elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (100 mg una volta al giorno) ↑ Elbasvir La co–somministrazione con ZEPATIER è controindicata.
AUC 2,18 (2,02; 2,35)
Cmax 1,91 (1,77; 2,05)
C24 2,38 (2,19; 2,60) (inibizione di CYP3A e OATP1B)
↑ Grazoprevir
AUC 5,36 (4,48; 6,43)
Cmax 4,59 (3,70; 5,69)
C24 2,78 (2,48; 3,11) (inibizione di CYP3A e OATP1B)
↔ Elvitegravir
AUC 1,10 (1,00; 1,21)
Cmax 1,02 (0,93; 1,11)
C24 1,31 (1,11; 1,55)
↔ Cobicistat
AUC 1,49 (1,42; 1,57)
Cmax 1,39 (1,29; 1,50)
↔ Emtricitabina
AUC 1,07 (1,03; 1,10)
Cmax 0,96 (0,90; 1,02)
C24 1,19 (1,13; 1,25)
↔ Tenofovir
AUC 1,18 (1,13; 1,24)
Cmax 1,25 (1,14; 1,37)
C24 1,20 (1,15; 1,26)
INIBITORI DELL’HMG–CoA REDUTTASI
Atorvastatina    
(20 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Atorvastatina La dose di atorvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co–somministrata con ZEPATIER.
AUC 3,00 (2,42; 3,72)
Cmax 5,66 (3,39; 9,45) (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)
↔ Grazoprevir
AUC 1,26 (0,97; 1,64)
Cmax 1,26 (0,83; 1,90)
C24 1,11 (1,00; 1,23)
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Atorvastatina
AUC 1,94 (1,63; 2,33)
Cmax 4,34 (3,10; 6,07)
C24 0,21 (0,17; 0,26)
Rosuvastatina    
(10 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Rosuvastatina La dose di rosuvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 10 mg quando co–somministrata con ZEPATIER.
AUC 1,59 (1,33; 1,89)
Cmax 4,25 (3,25; 5,56)
C24 0,80 (0,70; 0,91) (inibizione della BCRP intestinale)
↔ Grazoprevir
AUC 1,16 (0,94; 1,44)
Cmax 1,13 (0,77; 1,65)
C24 0,93 (0,84; 1,03)
(10 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↑ Rosuvastatina
AUC 2,26 (1,89; 2,69)
Cmax 5,49 (4,29; 7,04)
C24 0,98 (0,84; 1,13) (inibizione della BCRP intestinale)
↔ Elbasvir
AUC 1,09 (0,98; 1,21)
Cmax 1,11 (0,99; 1,26)
C24 0,96 (0,86; 1,08)
↔ Grazoprevir
AUC 1,01 (0,79; 1,28)
Cmax 0,97 (0,63; 1,50)
C24 0,95 (0,87; 1,04)
Fluvastatina Interazione non studiata. La dose di fluvastatina, lovastatina o simvastatina non deve eccedere una dose giornaliera di 20 mg quando co–somministrata con ZEPATIER.
Lovastatina Effetto atteso:
Simvastatina ↑ Fluvastatina (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale)
↑ Lovastatina (inibizione del CYP3A)
↑ Simvastatina (principalmente a causa di inibizione della BCRP intestinale e di inibizione del CYP3A)
Pitavastatina (1 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Pitavastatina Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,11 (0,91; 1,34)
Cmax 1,27 (1,07; 1,52)
↔ Grazoprevir
AUC 0,81 (0,70; 0,95)
Cmax 0,72 (0,57; 0,92)
C24 0,91 (0,82; 1,01)
Pravastatina (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Pravastatina Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,33 (1,09; 1,64)
Cmax 1,28 (1,05; 1,55)
↔ Elbasvir
AUC 0,98 (0,93; 1,02)
Cmax 0,97 (0,89; 1,05)
C24 0,97 (0,92; 1,02)
↔ Grazoprevir
AUC 1,24 (1,00; 1,53)
Cmax 1,42 (1,00; 2,03)
C24 1,07 (0,99; 1,16)
IMMUNOSOPPRESSORI    
Ciclosporina (400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir La co–somministrazione è controindicata.
AUC 1,98 (1,84; 2,13)
Cmax 1,95 (1,84; 2,07)
C24 2,21 (1,98; 2,47)
↑ Grazoprevir
AUC 15,21 (12,83; 18,04)
Cmax 17,00 (12,94; 22,34)
C24 3,39 (2,82; 4,09) (dovuti in parte all’inibizione di OATP1B e di CYP3A)
↔ Ciclosporina
AUC 0,96 (0,90; 1,02)
Cmax 0,90 (0,85; 0,97)
C12 1,00 (0,92; 1,08)
Micofenolato mofetile (1.000 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,07 (1,00; 1,14)
Cmax 1,07 (0,98; 1,16)
C24 1,05 (0,97; 1,14)
↔ Grazoprevir
AUC 0,74 (0,60; 0,92)
Cmax 0,58 (0,42; 0,82)
C24 0,97 (0,89; 1,06)
↔ Acido micofenolico
AUC 0,95 (0,87; 1,03)
Cmax 0,85 (0,67; 1,07)
Prednisone (40 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,17 (1,11; 1,24)
Cmax 1,25 (1,16; 1,35)
C24 1,04 (0,97; 1,12)
↔ Grazoprevir
AUC 1,09 (0,95; 1,25)
Cmax 1,34 (1,10; 1,62)
C24 0,93 (0,87; 1,00)
↔ Prednisone
AUC 1,08 (1,00; 1,17)
Cmax 1,05 (1,00; 1,10)
↔ Prednisolone
AUC 1,08 (1,01; 1,16)
Cmax 1,04 (0,99; 1,09)
Tacrolimus (2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Elbasvir Si raccomanda il monitoraggio frequente delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, delle alterazioni della funzionalità renale e degli eventi avversi associati a tacrolimus all’inizio della co–somministrazione.
AUC 0,97 (0,90; 1,06)
Cmax 0,99 (0,88; 1,10)
C24 0,92 (0,83; 1,02)
↔ Grazoprevir
AUC 1,12 (0,97; 1,30)
Cmax 1,07 (0,83; 1,37)
C24 0,94 (0,87; 1,02)
↑ Tacrolimus
AUC 1,43 (1,24; 1,64)
Cmax 0,60 (0,52; 0,69)
C12 1,70 (1,49; 1,94) (inibizione del CYP3A)
TERAPIA SOSTITUTIVA CON OPPIOIDI    
Buprenorfina/naloxone    
(8 mg/2 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,22 (0,98; 1,52)
Cmax 1,13 (0,87; 1,46)
C24 1,22 (0,99; 1,51)
↔ Buprenorfina
AUC 0,98 (0,89; 1,08)
Cmax 0,94 (0,82; 1,08)
C24 0,98 (0,88; 1,09)
↔ Naloxone
AUC 0,88 (0,76; 1,02)
Cmax 0,85 (0,66; 1,09)
(8–24 mg/2–6 mg una volta al giorno)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Grazoprevir
AUC 0,80 (0,53; 1,22)
Cmax 0,76 (0,40; 1,44)
C24 0,69 (0,54; 0,88)
↔ Buprenorfina
AUC 0,98 (0,81; 1,19)
Cmax 0,90 (0,76; 1,07)
Metadone    
(20–120 mg una volta al giorno)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↔ R–metadone Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,03 (0,92; 1,15)
Cmax 1,07 (0,95; 1,20)
C24 1,10 (0,96; 1,26)
↔ S–metadone
AUC 1,09 (0,94; 1,26)
Cmax 1,09 (0,95; 1,25)
C24 1,20 (0,98; 1,47)
(20–150 mg una volta al giorno)/grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ R–metadone
AUC 1,09 (1,02; 1,17)
Cmax 1,03 (0,96; 1,11)
↔ S–metadone
AUC 1,23 (1,12; 1,35)
Cmax 1,15 (1,07; 1,25)
CONTRACCETTIVI ORALI    
Etinil estradiolo (EE) / Levonorgestrel (LNG)    
(0,03 mg EE/0,15 mg LNG in dose singola)/ elbasvir (50 mg una volta al giorno) ↔ EE Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,01 (0,97; 1,05)
Cmax 1,10 (1,05; 1,16)
↔ LNG
AUC 1,14 (1,04; 1,24)
Cmax 1,02 (0,95; 1,08)
(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ EE
AUC 1,10 (1,05; 1,14)
Cmax 1,05 (0,98; 1,12)
↔ LNG
AUC 1,23 (1,15; 1,32)
Cmax 0,93 (0,84; 1,03)
LEGANTI DEI FOSFATI    
Acetato di calcio (2.668 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) ↔ Elbasvir Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 0,92 (0,75; 1,14)
Cmax 0,86 (0,71; 1,04)
C24 0,87 (0,70; 1,09)
↔ Grazoprevir
AUC 0,79 (0,68; 0,91)
Cmax 0,57 (0,40; 0,83)
C24 0,77 (0,61; 0,99)
Sevelamer carbonato (2.400 mg in dose singola)/ elbasvir (50 mg in dose singola)/ grazoprevir (100 mg in dose singola) ↔ Elbasvir
AUC 1,13 (0,94; 1,37)
Cmax 1,07 (0,88; 1,29)
C24 1,22 (1,02; 1,45)
↔ Grazoprevir
AUC 0,82 (0,68; 0,99)
Cmax 0,53 (0,37; 0,76)
C24 0,84 (0,71; 0,99)
SEDATIVI    
Midazolam (2 mg in dose singola)/ grazoprevir (200 mg una volta al giorno) ↔ Midazolam Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC 1,34 (1,29; 1,39)
Cmax 1,15 (1,01; 1,31)
STIMOLANTI    
Modafinil Interazione non studiata. La co–somministrazione è controindicata
Effetto atteso:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir (induzione del CYP3A o della P–gp)
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ZEPATIER è stata valutata sulla base di 3 studi controllati con placebo e di 7 studi clinici di fase II e III non controllati condotti su circa 2.000 soggetti con infezione da epatite C cronica con malattia epatica compensata (con o senza cirrosi). Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (superiore al 10 %) sono state affaticamento e cefalea. Meno dell’1 % dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha avuto reazioni avverse gravi (dolore addominale, attacco ischemico transitorio e anemia). Meno dell’1 % dei soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha interrotto in maniera permanente il trattamento a causa di reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse gravi e quella delle interruzioni dovute a reazioni avverse nei soggetti con cirrosi compensata sono state comparabili con quelle osservate nei soggetti senza cirrosi. Quando elbasvir/grazoprevir è stato studiato con ribavirina, le reazioni avverse più frequenti alla terapia di associazione elbasvir/grazoprevir + ribavirina sono state compatibili con il profilo di sicurezza noto della ribavirina. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate in pazienti che assumevano ZEPATIER senza ribavirina per 12 settimane. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). Tabella 3: Reazioni avverse identificate con ZEPATIER*

Frequenza Reazioni avverse
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
Comune diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici  
Comune insonnia, ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso  
Molto comune Cefalea
Comune Capogiro
Patologie gastrointestinali  
Comune nausea, diarrea, stipsi, dolore nella zona superiore dell’addome, dolore addominale, bocca secca, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo  
Comune prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo  
Comune artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione  
Molto comune Affaticamento
Comune astenia, irritabilità
*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina Descrizione di reazioni avverse selezionate Anomalie di laboratorio Le variazioni nei parametri di laboratorio selezionati sono descritte nella Tabella 4. Tabella 4: Anomalie di laboratorio selezionate emerse con il trattamento
Parametri di laboratorio ZEPATIER* N = 834 n (%)
ALT (UI/L)  
5,1–10,0 × ULN† (Grado 3) 6 (0,7%)
>10,0 × ULN (Grado 4) 6 (0,7%)
Bilirubina totale (mg/dL)  
2,6–5,0 × ULN (Grado 3) 3 (0,4%)
>5,0 × ULN (Grado 4) 0
*In base a dati aggregati di pazienti trattati con ZEPATIER per 12 settimane senza ribavirina †ULN: limite superiore del valore normale in base al test di laboratorio. Aumenti tardivi dell’ALT sierica Durante gli studi clinici con ZEPATIER con o senza ribavirina, indipendentemente dalla durata del trattamento, meno dell’1 % (13/1.690) dei soggetti ha manifestato aumenti dell’ALT rispetto ai livelli normali superiori a 5 volte l’ULN, generalmente all’8a settimana di trattamento o successivamente (tempo medio di esordio 10 settimane, range 6–12 settimane). Questi aumenti tardivi dell’ALT sono stati tipicamente asintomatici. La maggior parte degli aumenti tardivi dell’ALT si è risolta nel corso della terapia con ZEPATIER o dopo il completamento della terapia (vedere paragrafo 4.4). La frequenza degli aumenti tardivi dell’ALT è stata maggiore nei soggetti con una più alta concentrazione plasmatica di grazoprevir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). L’incidenza degli aumenti tardivi dell’ALT non è stata influenzata dalla durata del trattamento. La cirrosi non è stata un fattore di rischio per l’aumento tardivo dei livelli di ALT. Meno dell’1% di soggetti trattati con ZEPATIER con o senza ribavirina ha manifestato aumenti dell’ALT > 2,5 – 5 volte l’ULN durante il trattamento; non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di questi aumenti dell’ALT. Popolazione pediatrica Non ci sono dati disponibili. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Se ZEPATIER viene co–somministrato con ribavirina, le informazioni relative a ribavirina riguardo alla contraccezione, test di gravidanza, gravidanza, allattamento e fertilità valgono anche per il regime di associazione (fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto del medicinale co–somministrato per maggiori informazioni). Donne in età fertile/contraccezione nell’uomo e nella donna Quando ZEPATIER viene utilizzato in associazione con ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner di sesso maschile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per un periodo di tempo dopo la fine del trattamento. Gravidanza Non ci sono studi adeguati e ben controllati con ZEPATIER in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi riguardo alla tossicità riproduttiva. Poiché gli studi sulla riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, ZEPATIER deve essere usato soltanto se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se elbasvir o grazoprevir e i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di elbasvir e grazoprevir nel latte. Occorre decidere se interrompere l’allattamento oppure interrompere/evitare la terapia con ZEPATIER prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati relativi all’effetto di elbasvir e grazoprevir sulla fertilità nell’uomo. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi di elbasvir o grazoprevir sulla fertilità con esposizioni a elbasvir e grazoprevir superiori alle esposizioni nell’uomo alla dose clinica raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale fino al momento dell’uso per proteggere il medicinale dall’umidità.

About

Creato da Giuseppe Pipero.