Prontuario Farmaceutico

Il miglior prontuario farmaceutico

Zykadia 150CPS 150MG

Capsule rigide in blister

€ 9979.56

Farmaco osped. esitabile

Classe H

Principio attivoCeritinib
GruppoAltri antineoplastici
ATCL01XE28 - Ceritinib
RicettaRnrl - non rip. limitativa (conservare 2 anni)
SSNNon concedibile
ProduttoreNovartis europharm ltd
ConservazioneNessuna particolare condizione di conservazione
GlutineNon contiene glutine    
LattosioNon contiene lattosio   
Codice AICA044233017

Indicazioni - Posologia - Controindicazioni - Avvertenze e precauzioni - Interazioni - Gravidanza e allattamento - Effetti indesiderati - Conservazione

Indicazioni

Zykadia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) in stadio avanzato, precedentemente trattati con crizotinib.

Posologia

Il trattamento con Zykadia deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.Test per l’ALK È necessario un test dell’ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti con NSCLC ALK positivo (vedere paragrafo 5.1). Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima di iniziare la terapia con Zykadia. La valutazione del NSCLC ALK positivo deve essere eseguita presso laboratori con dimostrata esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata. Posologia La dose raccomandata di Zykadia è di 750 mg assunta per via orale una volta al giorno alla stessa ora ogni giorno. La dose massima raccomandata è di 750 mg al giorno. Il trattamento può continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico. Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve recuperarla a meno che la successiva non sia prevista entro le 12 ore. Zykadia deve essere interrotto nei pazienti che non tollerano la dose di 300 mg al giorno. Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, può essere necessaria una temporanea interruzione e/o la riduzione della dose di Zykadia. Se necessario a causa di una reazione avversa al farmaco (ADR), la dose deve essere ridotta con decrementi di 150 mg al giorno. Deve essere considerata una precoce identificazione e gestione di ADRs con misure standard di supporto. In circa il 54% dei pazienti che avevano iniziato il trattamento con la dose raccomandata di 750 mg è stato necessario almeno un aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse, con un tempo mediano alla prima riduzione della dose di circa 7 settimane. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per l’interruzione, la riduzione o la sospensione della dose di Zykadia nella gestione di selezionate ADRs. Tabella 1 Aggiustamento della dose di Zykadia e raccomandazioni per la gestione di ADRs

Criteri Dosaggio di Zykadia
Aumento di alanina aminotransferasi (ALT) o di aspartato aminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) con bilirubina totale ≤2 volte il ULN Sospendere Zykadia fino al raggiungimento del valore basale o ≤3 volte il ULN, quindi riprendere con la dose ridotta di un decremento.
Aumento di ALT o di AST >3 volte il ULN con aumento concomitante della birulibina totale >2 volte il ULN (in assenza di colestasi o emolisi) Interrompere definitivamente Zykadia.
Polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento Interrompere definitivamente Zykadia.
QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >500 msec in almeno 2 distinti elettrocardiogrammi (ECGs) Sospendere Zykadia fino al raggiungimento del valore basale o un QTc ≤480 msec, controllare e se necessario correggere gli elettroliti, quindi riprendere con la dose ridotta di un decremento.
QTc >500 msec o variazioni >60 msec dal basale e torsione di punta o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave Interrompere definitivamente Zykadia.
Bradicardiaa (sintomatica, che può apparire severa e clinicamente significativa, che richiede un intervento medico) Interrompere Zykadia fino al raggiungimento di bradicardia asintomatica (grado ≤1) o di una frequenza cardiaca di almeno 60 pulsazioni al minuto (bpm). Valutare l’uso concomitante di medicinali noti per causare bradicardia nonchè di medicinali anti–ipertensivi. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che possa aver contribuito, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere Zykadia alla ultima dose somministrata dopo recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di frequenza cardiaca di almeno 60 bpm. Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che possa aver contribuito, o se i medicinali concomitanti che possono aver contribuito non vengono sospesi o modificati nella dose, riprendere Zykadia ad una dose ridotta di un decremento dopo recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm.
Bradicardiaa (con conseguenze pericolose per la vita, in cui è indicato intervento urgente) Interrompere definitivamente Zykadia se non viene identificato alcun medicinale concomitante che possa aver contribuito. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che possa avere contribuito, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere Zykadia ad una dose ridotta di due decrementi dopo recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm, con monitoraggi frequentib.
Nausea, vomito o diarrea severi (grado 3) o intollerabili, nonostante una terapia antiemetica o antidiarroica ottimale Sospendere Zykadia fino a miglioramento, quindi riprendere Zykadia ad una dose ridotta di un decremento.
Iperglicemia persistente superiore a 250 mg/dl nonostante una terapia anti iperglicemica ottimale Sospendere Zykadia fino a quando l’iperglicemia risulti adeguatamente controllata, quindi riprendere Zykadia ad una dose ridotta di un decremento. Se non viene raggiunto un adeguato controllo del glucosio con una gestione medica ottimale, interrompere definitivamente Zykadia.
Aumento dei livelli di lipasi o amilasi di grado ≥3 Sospendere Zykadia fino a quando i livelli di lipasi o amilasi ritornino di grado ≤1, quindi riprendere ad una dose ridotta di un decremento.
a Frequenza cardiaca inferiore a 60 pulsazioni al minuto (bpm)
b Interrompere definitivamente in caso di recidiva.
Evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con Zykadia (vedere paragrafo 4.5). Se non può essere evitato l’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A, ridurre la dose approssimativamente di un terzo (dose non verificata clinicamente), arrotondando alla dose più vicina al multiplo della formulazione da 150 mg. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la sicurezza. Se è necessario un trattamento concomitante a lungo termine con un potente inibitore del CYP3A e il paziente tollera bene la dose ridotta, per evitare un potenziale sottodosaggio, la dose può essere aumentata di nuovo con un attento monitoraggio della sicurezza. Dopo l’interruzione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere alla dose assunta prima di iniziare iltrattamento con il potente inibitore del CYP3A. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è stato effettuato uno studio dedicato di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile. Pertanto non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Deve essere usata cautela in pazienti con compromissione renale severa in quanto non ci sono esperienze con ceritinib in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è stato effettuato uno studio dedicato di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica. Sulla base dei dati disponibili, ceritinib è eliminato principalmente attraverso il fegato. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. Ceritinib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani (≥ 65 anni di età) Dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di ceritinib in pazienti di 65 anni e più anziani non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati in pazienti di età superiore a 85 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ceritinib nei bambini e negli adolescenti di età fino a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Zykadia è per uso orale. Le capsule devono essere assunte per via orale una volta al giorno, ogni giorno alla stessa ora. Devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate o frantumate. Le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto e non deve essere ingerito cibo nelle due ore precedenti e nelle due successive l’assunzione della dose (vedere paragrafo 5.2).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Avvertenze e precauzioni

Epatotossicità Si sono verificati casi di epatotossicità in meno dell’1% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. Sono stati osservati aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25% dei pazienti. La maggior parte dei casi sono stati gestiti con l’interruzione e/o la riduzione della dose. Alcuni eventi hanno richiesto l’interruzione del trattamento. I pazienti devono essere monitorati con test di laboratorio della funzionalità epatica (compresi ALT, AST e birulibina totale) prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane per il primo mese di trattamento e in seguito mensilmente. Nei pazienti che sviluppano un aumento delle transaminasi deve essere effettuato un monitoraggio più frequente delle transaminasi epatiche e della birulibina totale secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Ceritinib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Malattia polmonare interstiziale / Polmonite Casi di patologia polmonare interstiziale (ILD) / polmonite gravi, pericolosi per la vita o fatali sono stati osservati in pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici. La maggior parte dei casi sono migliorati o si sono risolti con l’interruzione del trattamento. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di polmonite. Altre cause potenziali di polmonite devono essere escluse, e Zykadia deve essere interrotto definitivamente in pazienti con diagnosi di polmonite correlata al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici è stato osservato un prolungamento QTc (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che può portare ad un aumentato rischio di tachiaritmie ventricolari (es. torsade de pointes) o morte improvvisa. Deve essere evitato l’uso di Zykadia in pazienti con sindrome congenita del QT lungo. I benefici e i potenziali rischi di ceritinib devono essere considerati prima di iniziare la terapia in pazienti che hanno preesistente bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto [bpm]), in pazienti che hanno una storia o una predisposizione per il prolungamento del QTc, in pazienti che stanno assumendo anti–aritmici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e in pazienti con rilevante patologia cardiaca preesistente e/o disturbi elettrolitici. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio periodico con ECGs ed il monitoraggio periodico degli elettroliti (es. potassio) nei pazienti. In caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale compromessa, è necessario correggere gli elettroliti come clinicamente indicato. Zykadia deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec o variazioni dal valore basale >60 msec e torsade de pointes o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave. Zykadia deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un QTc >500 msec in almeno due distinti ECGs fino al recupero del valore basale o di un QTc ≤480 msec, quindi il trattamento deve essere ripreso a dose ridotta da un decremento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Bradicardia Sono stati osservati casi asintomatici di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm) in 10 pazienti su 525 (1,9%) trattati con ceritinib negli studi clinici. L’uso di Zykadia in combinazione con altri agenti noti per causare bradicardia (es. betabloccanti, calcio antagonisti non–diidropiridinici, clonidina and digossina) deve essere per quanto possibile evitato. Frequenza cardiaca e pressione del sangue devono essere monitorate regolarmente. In caso di bradicardia sintomatica non pericolosa per la vita, Zykadia deve essere sospeso fino al recupero di bradicardia asintomatica o di frequenza cardiaca di almeno 60 bpm, l’uso concomitante di medicinali deve essere valutato e se necessario, la dose di Zykadia aggiustata. In caso di bradicardia pericolosa per la vita Zykadia deve essere interrotto definitivamente se non sono identificati medicinali concomitanti che possano aver contribuito; tuttavia se associato ad un medicinale concomitante noto per causare bradicardia o ipotensione, Zykadia deve essere sospeso fino al recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm. Se la dose del medicinale concomitante può essere aggiustata o il trattamento con lo stesso interrotto, Zykadia deve essere ripreso ad una dose ridotta da due decrementi di 150 mg ciascuno al recupero di una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza di almeno 60 bpm, con un frequente monitoraggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tossicità gastrointestinale Negli studi clinici con ceritinib sono stati riportati molto comunemente diarrea, nausea e vomito; nel 12,2% dei pazienti sono stati riportati eventi di diarrea, nausea e vomito di grado 3–4. I pazienti devono essere monitorati e gestiti utilizzando cure standard inclusi antidiarroici, antiemetici o infusione di liquidi, secondo indicazione clinica. Se necessario deve essere interrotto il trattamento o ridotta la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Se si manifesta vomito durante il trattamento, i pazienti non devono assumere una dose addizionale, ma devono continuare con la successiva dose programmata. Iperglicemia In meno del 10% dei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati riportati casi di iperglicemia (di tutti i gradi); nel 5% dei pazienti l’iperglicemia è stata riportata di grado 3–4. Il rischio di iperglicemia era più alto nei pazienti con diabete mellito e/o uso concomitante di steroidi. I valori di glicemia a digiuno devono essere monitorati nei pazienti prima dell’inizio del trattamento con Zykadia ed in seguito periodicamente secondo indicazione clinica. La terapia con medicinali anti–iperglicemici deve essere iniziata o ottimizzata come indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Aumenti della lipasi e/o amilasi Nei pazienti trattati con ceritinib negli studi clinici sono stati osservati aumenti della lipasi e/o amilasi. I pazienti devono essere monitorati per l’aumento di lipasi e amilasi prima di iniziare il trattamento con Zykadia e in seguito periodicamente secondo indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con ceritinib (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni

Agenti che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di ceritinib In soggetti sani, la co–somministrazione di una singola dose da 450 mg di ceritinib con ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 14 giorni), un potente inibitore del CYP3A/P–gp, ha portato ad un aumento del ceritinib rispettivamente di 2,9 volte e 1,2 volte nell’AUCinf e della Cmax, rispetto a quando il ceritinib è somministrato da solo. L’AUC di ceritinib allo steady–state a dosi ridotte dopo la co–somministrazione con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno per 14 giorni è stato ipotizzato da simulazioni essere simile allo steady–state di ceritinib somministrato da solo. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A (inclusi ma non solo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo e nefazodone), ridurre la dose di ceritinib approssimativamente di un terzo arrotondando al più vicino multiplo della dose di 150 mg. Dopo l’interruzione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere alla dose assunta prima di iniziare il potente inibitore del CYP3A. Sulla base dei dati in vitro, ceritinib è un substrato del trasportatore di efflusso glicoproteina–P (P–gp). Se ceritinib è somministrato con medicinali che inibiscono la P–gp, è probabile un aumento nella concentrazione di ceritinib. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di inibitori di P–gp. Ceritinib dimostra una solubilità pH–dipendente e diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH in vitro. Agenti che riducono l’acidità (ad esempio, inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) possono alterare la solubilità di ceritinib e ridurne la biodisponibilità. La co–somministrazione di una singola dose di 750 mg di ceritinib con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) 40 mg al giorno per 6 giorni in volontari sani a digiuno ha comportato una diminuzione dell’AUC di ceritinib del 76% e della Cmax del 79%. Non è stato condotto uno studio specifico per valutare l’effetto degli agenti che riducono l’acidità gastrica sulla biodisponibilità di ceritinib allo steady state. Si consiglia cautela rispetto all’uso concomitante di inibitori della pompa protonica, dal momento che l’esposizione di ceritinib può essere ridotta. Non ci sono dati riguardanti l’uso concomitante di H2–bloccanti o antiacidi. Tuttavia, il rischio di una riduzione clinicamente rilevante della biodisponibilità di ceritinib è probabilmente inferiore in caso di uso concomitante di H2–bloccanti somministrati 10 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib, e di antiacidi somministrati 2 ore prima o 2 ore dopo la dose di ceritinib. Agenti le cui concentrazioni plasmatiche potrebbero essere alterate da ceritinib Sulla base dei dati in vitro, ceritinib inibisce competitivamente il metabolismo di un substrato del CYP3A, con il midazolam, e un substrato del CYP2C9, con il diclofenac. È stata anche osservata un’inibizione tempo–dipendente del CYP3A. Lo steady–state del valore della Cmax di ceritinib alla dose clinica raccomandata di 750 mg al giorno può superare i valori di Ki per il CYP3A e per il CYP2C9, suggerendo che ceritinib può inibire la clearance di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi a concentrazioni clinicamente rilevanti. Può essere necessaria la riduzione della dose per la co–somministrazione di medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP3A e dal CYP2C9. Deve essere evitata la co–somministrazione di ceritinib con substrati del CYP3A noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. astemizolo, cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanil, pimozide, quinidina, tacrolimus, alfentanil and sirolimus) e substrati del CYP2C9 noti per avere un ridotto indice terapeutico (es. fenitoina e warfarin). Sulla base dei dati in vitro ceritinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, inibisce anche il CYP2A6 ed il CYP2E1. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co–somministrati che sono prevalentemente metabolizzati da questi enzimi. Si deve usare cautela con l’uso concomitante di substrati del CYP2A6 e del CYP2E1 e le ADRs devono essere attentamente monitorate. Un rischio per l’induzione di altri enzimi regolati da PXR a parte CYP3A4 non può essere completamente escluso. L’efficacia della somministrazione concomitante di contraccettivi orali può essere ridotta. Agenti che sono substrati di trasportatori Sulla base dei dati in vitro, ceritinib a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce il trasportatore di efflusso apicale MRP2, i trasportatori di captazione epatica OATP1B1 o OATP1B3, i trasportatori di anioni renali organici del riassorbimento OAT1 e OAT3, o i trasportatori di cationi renali del riassorbimento OCT1 o OCT2. Pertanto, interazioni cliniche tra medicinali come conseguenza di una inibizione di substrati per questi trasportatori mediata da ceritinib sono improbabili. Sulla base dei dati in vitro, si prevede che ceritinib inibisca P–gp e BCRP intestinali a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, ceritinib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali co–somministrati trasportati da queste proteine. Deve essere usata cautela con l’uso concomitante di substrati del BCRP (ad esempio rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) e di substrati del P–gp (digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) e monitorare attentamente le reazioni avverse (ADR). Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con ceritinib. Pertanto, ceritinib deve essere usato con cautela in pazienti che hanno o possono manifestare un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali anti–aritmici come quelli di classe I (ad esempio quinidina, procainamide, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT come astemizolo, domperidone, droperidolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone, cisapride e moxifloxacina. Nel caso di combinazioni di tali medicinali è indicato il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Interazioni cibo/bevande La biodisponibilità di ceritinib aumenta in presenza di cibo a seconda del contenuto di grassi nel pasto (vedere paragrafo 5.2). Ceritinib deve essere preso a stomaco vuoto. Nessun cibo deve essere consumato per almeno due ore prima e due ore dopo l’assunzione della dose. I pazienti devono essere istruiti ad evitare il polmelmo ed il succo di pompelmo in quanto possono inibire il CYP3A nella parete intestinale e possono aumentare la biodisponibilità di ceritinib.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Zykadia di 525 pazienti con tumori confermati e che avevano anormalità genetiche nell’ALK (515 pazienti NSCLC ALK positivo e 10 pazienti non–NSCLC) e trattati alla dose di 750 mg in quattro studi clinici in aperto e a braccio singolo. La durata mediana dell’esposizione a Zykadia è stata di 33,0 settimane (range: da 0,3 a 106,1 settimane). Le ADRs con un’incidenza ≥10% sono state diarrea, nausea, vomito, affaticamento, alterazione dei test epatici di laboratorio, dolore addominale, diminuzione dell’appetito, stipsi, rash, aumento della creatinina nel sangue, disturbi esofagei e anemia. Le ADRs di grado 3–4 con un’incidenza ≥5% sono state alterazione dei test epatici di laboratorio, affaticamento diarrea nausea e iperglicemia. Tabella delle ADRs La Tabella 2 mostra la categoria di frequenza delle ADRs riportate per Zykadia in pazienti trattati alla dose iniziale di 750 mg in quattro studi clinici. Le ADRs sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADRs sono classificate per frequenza, quelle più frequenti per prime. In aggiunta, la corrispondente categoria di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione (CIOMS III) è prevista anche per ciascuna ADR: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2 ADRs in pazienti trattati con Zykadia alla dose di 750 mg

Classificazione per organi e sistemi Termine preferito Zykadia N=525 % Categoria di frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia 11,4 Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito 41,1 Molto comune
Iperglicemia 7,8 Comune
Ipofosfatemia 5,3 Comune
Patologie dell’occhio
Disturbi della visionea 7,4 Comune
Patologie cardiache
Pericarditeb 5,9 Comune
Bradicardiac 1,9 Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Polmonited 3,2 Comune
Patologie gastrointestinali
Diarrea 83,8 Molto comune
Nausea 79,8 Molto comune
Vomito 62,9 Molto comune
Dolore addominalee 48,2 Molto comune
Stipsi 25,1 Molto comune
Disturbi esofageif 15,0 Molto comune
Pancreatite 0,4 Non comune
Patologie epatobiliari
Alterazione dei test epatici di laboratoriog 2,1 Comune
Epatotossicitàh 0,6 Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rashi 19,0 Molto comune
Patologie renali e urinarie
Insufficienza renalej 2,1 Comune
Compromissione renalek 1,3 Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
affaticamentol 50,5 Molto comune
Esami diagnostici
Alterazione dei test epatici di laboratoriom 50,5 Molto comune
Aumento della creatininemia 17,7 Molto comune
Prolungamento dell’intervallo QT 6,5 Comune
Aumento della lipasi 4,6 Comune
Aumento della amilasi 4,6 Comune
Inclusi casi riportati e raggruppati sotto i seguenti temini:
a Disturbi della visione (compromissione della visione, visione offuscata, fotopsia, corpi mobili vitreali, riduzione dell’acuità visiva, disturbi dell’accomodazione, presbiopia)
b Pericardite (versamento pericardico, pericardite)
c Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusale)
d Polmonite (malattia polmonare interstiziale, polmonite)
e Dolore addominale (dolore addominale, dolore addominale superiore, disagio addominale, disagio epigastrico)
f Disturbi esofagei (dispepsia, malattia da reflusso gastro–esofageo, disfagia)
g Alterazioni dei test epatici di laboratorio (funzione epatica anormale, iperbilirubinemia)
h Epatotossicità (danno epatico farmaco indotto, epatite colestatica, danno epatocellulare, epatotossicità)
i Rash (rash, dermatite acneiforme, rash maculopapulare)
j Insufficienza renale (insufficienza renale acuta, insufficienza renale)
k Compromissione renale (azotemia, compromissione renale)
l Affaticamento (affaticamento, astenia)
m Alterazioni dei test epatici di laboratorio (aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento aspartato aminotransferasi, aumento della gamma–glutamiltransferasi, aumento della bilirubinemia, aumento delle transaminasi, aumento degli enzimi epatici, test della funzione epatica anormali)
Anziani (≥65 anni) In quattro studi clinici, 89 pazienti su 525 (17,0%) trattati con Zykadia avevano 65 anni o oltre. Il profilo di sicurezza nei pazienti di 65 anni o oltre è stato simile a quello dei pazienti con meno di 65 anni (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati di sicurezza in pazienti di età superiore agli 85 anni. Epatotossicità Aumenti concomitanti di ALT superiore a 3 × ULN e bilirubina totale superiore a 2 × ULN senza elevata fosfatasi alcalina sono stati osservati in meno dell’1% dei pazienti negli studi clinici con ceritinib. Sono stati osservati aumenti di ALT di grado 3 o 4 nel 25% dei pazienti trattati con ceritinib. Eventi di epatotossicità sono stati gestiti con interruzioni del trattamento o riduzioni della dose nel 34,3% dei pazienti. Meno dell’1% dei pazienti ha richiesto l’interruzione permanente del trattamento in studi clinici con ceritinib (vedere paragrafo 4.4). Ceritinib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2). Devono essere eseguiti test di laboratorio della funzionalità epatica, tra cui ALT, AST e bilirubina totale prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane per il primo mese ed in seguito mensilmente, con test più frequenti per gli aumenti al grado 2, 3 o 4. I pazienti devono essere monitorati per anomalie dei test di laboratorio della funzionalità epatica e gestiti come raccomandato nei paragrafi 4.2 e 4.4. Effetti gastrointestinali Nausea, diarrea e vomito sono stati gli eventi gastrointestinali segnalati con maggiore frequenza. Eventi di diarrea, nausea o vomito di grado 3 o 4 sono stati riportati nel 12,2% dei pazienti. Gli eventi gastrointestinali sono stati gestiti principalmente con trattamenti concomitanti con medicinali come anti emetici/anti–diarroici (nell’84,8% dei pazienti) e/o con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (nel 33.0% dei pazienti). Gli eventi gastrointestinali hanno comportato l’interruzione nello 0,6% dei pazienti. I pazienti devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi 4.2 e 4.4. Prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti trattati con ceritinib è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc. Nei quattro studi clinici, il 6,5% dei pazienti trattati con ceritinib ha avuto eventi di prolungamento del QT (qualsiasi grado), compresi eventi di grado 3 o 4 nello 0,8% dei pazienti. Questi eventi hanno richiesto la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento nell’1% dei pazienti e hanno comportato la sospensione del trattamento nello 0,2% dei pazienti. Il trattamento con ceritinib non è raccomandato nei pazienti con sindrome del QT lungo congenito o che stanno assumendo medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Deve essere usata un’attenzione particolare quando si somministra ceritinib a pazienti con un aumentato rischio di torsione di punta durante il trattamento con un medicinale che prolunga il QTc. I pazienti devono essere monitorati per il prolungamento del QT e gestiti come raccomandato nei paragrafi 4.2 e 4.4. Bradicardia Nei quattro studi clinici, sono stati riportati eventi di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 bpm) e/o di bradicardia sinusale (tutti di grado 1) nell’1.9% dei pazienti. Nessuno di questi eventi ha portato alla riduzione della dose o all’interruzione o alla sospensione del trattamento con ceritinib. Deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di medicinali associati a bradicardia. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi 4.2 e 4.4. Malattia polmonare interstiziale / Polmonite In pazienti trattati con ceritinib sono state osservate malattia polmonare interstiziale (ILD) / polmonite gravi, pericolose per la vita o fatali. Nei quattro studi clinici, ILD/polmonite di qualsiasi grado è stata riportata nel 3,2% dei pazienti trattati con ceritinib e eventi di grado 3 o 4 sono stati riportati nell’1,9% dei pazienti. Questi eventi hanno richiesto riduzione della dose o interruzione del trattamento nell’1,9% dei pazienti e hanno portato ad una sospensione definitiva del trattamento nell’1,1% dei pazienti. I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Devono essere escluse altre cause potenziali di ILD/polmonite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Iperglicemia E’ stata riportata iperglicemia (tutti i gradi) nel 7,8% dei pazienti trattati con ceritinib nei quattro studi clinici; sono stati riportati eventi di grado 3 o 4 nel 5,0% dei pazienti. Questi eventi hanno richiesto riduzione della dose o interruzione del trattamento nell’1,3% dei pazienti e hanno comportato la sospensione definitiva del trattamento nello 0,2% dei pazienti. Il rischio di iperglicemia è stato più alto nei pazienti con diabete mellito e/o uso concomitante di steroidi. È richiesto il monitoraggio della glicemia a digiuno prima dell’inizio del trattamento con ceritinib e periodicamente come clinicamente indicato. La somministrazione di farmaci anti–iperglicemici deve essere iniziata o ottimizzata come indicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo contraccettivo molto efficace durante l’assunzione di Zykadia e fino a 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza I dati relativi all’uso di ceritinib in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Zykadia non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con ceritinib. Allattamento Non è noto se ceritinib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/bambino. Si deve decidere se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Zykadia tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna (vedere paragrafo 5.3). Fertilità Non è noto se Zykadia possa causare infertilità nei pazienti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

About

Creato da Giuseppe Pipero.