Prontuario Farmaceutico

Il miglior prontuario farmaceutico

Imbruvica 120CPS 140MG FL

Capsule rigide in flacone

€ 12047.25

Farmaco osped. esitabile

Classe H

Principio attivoIbrutinib
GruppoAltri antineoplastici
ATCL01XE27 - Ibrutinib
RicettaRnrl - non ripetibile limitativa
SSNNon concedibile
ProduttoreJanssen cilag internat.n.v.
ConservazioneNessuna particolare condizione di conservazione
Tabella stupefacentiTAB.5 F.U. XII
GlutineNon contiene glutine    
LattosioNon contiene lattosio   
Codice AICA043693023

Indicazioni - Posologia - Controindicazioni - Avvertenze e precauzioni - Interazioni - Gravidanza e allattamento - Effetti indesiderati - Conservazione

Indicazioni

IMBRUVICA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario. IMBRUVICA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea in presenza della delezione del 17p o la mutazione TP53 per i quali una chemio–immunoterapia non è appropriata. IMBRUVICA è indicato per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio–immunoterapia non è appropriata.

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Posologia Linfoma mantellare La dose raccomandata per il trattamento del MCL è di 560 mg (quattro capsule) una volta al giorno. Leucemia linfocitica cronica e macroglobulinemia di Waldenström (WM) La dose raccomandata per il trattamento di CLL e WM è di 420 mg (tre capsule) una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o fino a quando non più tollerato dal paziente. Aggiustamento della dose Inibitori moderati e potenti di CYP3A4 aumentano l’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La dose di IMBRUVICA deve essere diminuita a 140 mg una volta al giorno (una capsula) quando usato in concomitanza con inibitori moderati di CYP3A4. La dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg una volta al giorno (una capsula) o sospesa fino a 7 giorni quando usato in concomitanza con inibitori potenti di CYP3A4. La terapia con IMBRUVICA deve essere sospesa in caso di qualsiasi nuova manifestazione o peggioramento di tossicità non ematologica di grado ≥ 3, di neutropenia di grado 3 o superiore con infezione o febbre, o di tossicità ematologiche di grado 4. Una volta che i sintomi della tossicità sono regrediti a grado 1 o al basale (risoluzione), la terapia con IMBRUVICA può essere ripresa alla dose iniziale. Se la tossicità si ripresenta, la dose giornaliera deve essere ridotta di una capsula (140 mg). Una seconda riduzione della dose, di 140 mg, può essere considerata se necessario. Se le tossicità persistono o si ripresentano dopo due riduzioni di dose, interrompere la somministrazione del farmaco. Le modifiche della dose raccomandate sono descritte sotto:

Comparsa della tossicità MCL: modifiche della dose dopo risoluzione CLL/WM: modifiche della dose dopo risoluzione
Prima riprendere con 560 mg al giorno riprendere con 420 mg al giorno
Seconda riprendere con 420 mg al giorno riprendere con 280 mg al giorno
Terza riprendere con 280 mg al giorno riprendere con 140 mg al giorno
Quarta interrompere IMBRUVICA interrompere IMBRUVICA
Dosi dimenticate Se una dose non viene assunta all’orario programmato, può essere assunta appena possibile il giorno stesso, ritornando al normale schema posologico il giorno seguente. Il paziente non deve assumere capsule supplementari per compensare la dose dimenticata. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario uno specifico aggiustamento della dose per i pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Compromissione renale Non sono stati condotti studi clinici specifici in pazienti con compromissione renale. Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati negli studi clinici con IMBRUVICA. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min). Deve essere mantenuta l’idratazione e i livelli sierici di creatinina devono essere monitorati periodicamente. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min) deve avvenire solo se il beneficio potenziale supera il rischio ed è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di tossicità. Non ci sono dati in pazienti con compromissione renale severa o in pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ibrutinib è metabolizzato nel fegato. In uno studio sulla compromissione epatica, i dati hanno mostrato un aumento dell’esposizione di ibrutinib (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child‑Pugh), la dose raccomandata è di 280 mg al giorno (due capsule). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B di Child Pugh), la dose raccomandata è di140 mg al giorno (una capsula). Monitorare i pazienti per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA e seguire le raccomandazioni per la modificazione della dose secondo necessità. La somministrazione di IMBRUVICA a pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh) non è raccomandata. Severa cardiopatia I pazienti con una malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici con IMBRUVICA. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nei bambini di età da 0 ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili. Modo di somministrazione IMBRUVICA deve essere somministrato per via orale una volta al giorno con un bicchiere di acqua, ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua e non devono essere aperte, spezzate o masticate. IMBRUVICA non deve essere assunto con succo di pompelmo o arance amare (vedere paragrafo 4.5).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso delle preparazioni contenenti Erba di San Giovanni è controindicato nei pazienti in trattamento con IMBRUVICA.

Avvertenze e precauzioni

Eventi di sanguinamento Sono stati riportati eventi emorragici in pazienti trattati con IMBRUVICA, sia con trombocitopenia che senza. Questi includono eventi emorragici minori come contusione, epistassi, petecchie ed eventi emorragici maggiori, alcuni fatali, che comprendono sanguinamento gastrointestinale, emorragia intracranica ed ematuria.I pazienti con necessità di warfarin o altri antagonisti della vitamina K sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi con IMBRUVICA di fase 2 e 3. Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati in concomitanza a IMBRUVICA. Gli integratori alimentari come olii di pesce e preparati a base di vitamina E devono essere evitati. L’uso di IMBRUVICA in pazienti che necessitano di altri anticoagulanti o medicinali che inibiscono la funzione piastrinica può aumentare il rischio di sanguinamento e bisogna prestare particolare attenzione se è usata una terapia con anticoagulanti. I pazienti con diatesi emorragica congenita non sono stati studiati. IMBRUVICA deve essere sospeso almeno 3–7 giorni pre e post–chirurgia, a seconda del tipo di intervento e del rischio di sanguinamento. Leucostasi Sono stati riportati casi di leucostasi in pazienti trattati con IMBRUVICA. Un grande numero di linfociti circolanti (> 400.000/mcl) può conferire un aumento del rischio. Considerare una sospensione temporanea di IMBRUVICA. I pazienti devono essere attentamente monitorati. Somministrare misure di supporto come idratazione e/o citoriduzione ove indicato. Infezioni Infezioni (che includono sepsi, sepsi neutropenica, infezioni batteriche, virali o fungine) sono state osservate in pazienti trattati con IMBRUVICA. Alcune di queste infezioni sono state associate ad ospedalizzazione e decesso. Molti pazienti con infezioni fatali avevano anche neutropenia. I pazienti devono essere monitorati per rilevare febbre, neutropenia e infezioni, e ove indicato deve essere istituita un’appropriata terapia antinfettiva. Citopenie Citopenie di grado 3 o 4 comparse con il trattamento (neutropenia, trombocitopenia e anemia) sono state riportate in pazienti trattati con IMBRUVICA. Controllare l’ emocromo completo mensilmente. Fibrillazione atriale/flutter Fibrillazione atriale e flutter atriale sono stati riportati in pazienti trattati con IMBRUVICA, soprattutto in pazienti con fattori di rischio cardiaci, infezioni acute, e storia di pregressa fibrillazione atriale. Eseguire periodicamente un monitoraggio clinico di tutti i pazienti per rilevare la fibrillazione atriale. I pazienti che sviluppano sintomi di aritmia o nuova comparsa di dispnea devono essere valutati clinicamente e se indicato eseguire un elettrocardiogramma (ECG). Nei pazienti con pre–esistente fibrillazione atriale che richiedono una terapia anticoagulante, devono essere considerate delle opzioni di trattamento alternative ad IMBRUVICA. Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con IMBRUVICA deve essere effettuata una attenta valutazione del rischio di patologia tromboembolica. Nei pazienti ad alto rischio e dove non sono disponibili alternative ad IMBRUVICA, deve essere considerato un trattamento strettamente controllato con gli anticoagulanti. Sindrome da lisi tumorale Durante la terapia con IMBRUVICA sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Effetti sull’intervallo QT In uno studio di fase 2, i tracciati ECG hanno mostrato che IMBRUVICA produce un lieve decremento dell’intervallo QTcF (media 7,5 ms). Sebbene il meccanismo sottostante e la rilevanza per la sicurezza di questo dato non siano noti, il medico deve, sulla base del suo giudizio clinico, valutare se prescrivere ibrutinib a pazienti a rischio di ulteriore riduzione della durata del QTc (ad es. sindrome congenita del QT corto o pazienti con storia familiare di questa sindrome). Interazioni con altri farmaci La co–somministrazione di inibitori potenti o moderati di CYP3A4 con IMBRUVICA può portare ad un aumento dell’esposizione ad ibrutinib e di conseguenza ad un maggiore rischio di tossicità. Al contrario, la co–somministrazione di induttori di CYP3A4 può portare ad una ridotta esposizione ad IMBRUVICA e di conseguenza ad un rischio di perdita di efficacia. Pertanto, l’uso concomitante di IMBRUVICA con inibitori/induttori potenti o moderati di CYP3A4 deve essere evitato quando possibile e la co–somministrazione deve essere presa in considerazione solo quando i benefici potenziali sono chiaramente maggiori dei rischi potenziali. Se deve essere utilizzato un inibitore di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni di tossicità di IMBRUVICA (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se deve essere utilizzato un induttore di CYP3A4, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare i segni di perdita di efficacia di IMBRUVICA. Donne potenzialmente fertili Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA (vedere paragrafo 4.6).

Interazioni

Ibrutinib viene metabolizzato principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Sostanze che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib L’uso concomitante di IMBRUVICA e medicinali che inibiscono il CYP3A4 in modo potente o moderato può aumentare l’esposizione di ibrutinib e deve essere evitato. Inibitori potenti di CYP3A4 La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di 29 e 24 volte, rispettivamente. Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che la claritromicina, un inibitore potente di CYP3A4, può aumentare l’AUC di ibrutinib di 14 volte. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, itraconazolo, nefazodone e cobicistat) devono essere evitati. Se il beneficio supera il rischio e un potente inibitore di CYP3A4 deve essere somministrato, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) o il trattamento sospeso temporaneamente (per 7 giorni o meno). Monitorare attentamente i pazienti per la tossicità e, se necessario, seguire le linee guida di modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori moderati di CYP3A4 Simulazioni condotte a digiuno suggeriscono che gli inibitori moderati di CYP3A4, diltiazem, eritromicina e voriconazolo, possono aumentare l’AUC di ibrutinib di 5–9 volte. Gli inibitori moderati (ad es. voriconazolo, eritromicina, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodarone, dronedarone) devono essere evitati. Se deve essere somministrato un moderato inibitore di CYP3A, la dose di IMBRUVICA deve essere ridotta a 140 mg (una capsula) per la durata di utilizzo dell’inibitore. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida di modifiche della dose come necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori deboli di CYP3A4 Simulazioni condotte a digiuno clinicamente rilevanti suggeriscono che gli inibitori deboli di CYP3A4, azitromicina e fluvoxamina, possono aumentare l’AUC di ibrutinib di meno di 2 volte. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in associazione a inibitori deboli. Monitorare attentamente il paziente per rilevare la tossicità e seguire le linee guida di modifiche della dose come necessario. La somministrazione concomitante di succo di pompelmo, contenente inibitori di CYP3A4, in otto soggetti sani ha aumentato l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib di circa 4– e 2–volte, rispettivamente. Devono essere evitati pompelmi e arance amare durante il trattamento con IMBRUVICA, poiché contengono inibitori moderati di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2). Sostanze che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib La somministrazione di IMBRUVICA con induttori di CYP3A può diminuire le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib. La somministrazione concomitante di rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, in 18 soggetti sani a digiuno, ha diminuito l’esposizione (Cmax e AUC) di ibrutinib del 92 e 90%, rispettivamente. Evitare l’uso concomitante di induttori potenti o moderati di CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni sono controindicate durante il trattamento con IMBRUVICA poiché l’efficacia potrebbe essere ridotta. Considerare farmaci alternativi con una minore induzione di CYP3A4. Se il beneficio supera il rischio e un induttore potente o moderato di CYP3A4 deve essere usato, monitorare attentamente il paziente per la perdita di efficacia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Deboli induttori possono essere usati in concomitanza con IMBRUVICA, tuttavia i pazienti devono essere monitorati per perdita potenziale di efficacia. Essendo la solubilità di ibrutinib pH dipendente, c’è un rischio teorico che i medicinali che aumentano il pH dello stomaco (ad es. inibitori della pompa protonica) possano diminuire l’esposizione di ibrutinib. Questa interazione non è stata studiata in vivo. Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da ibrutinib Ibrutinib è un inibitore della P–gp e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) in vitro. Siccome non sono disponibili dati clinici su questa interazione, non si può escludere che ibrutinib possa inibire la P–gp intestinale e BCRP dopo una dose terapeutica. Per minimizzare una potenziale interazione nel tratto GI, i substrati di P–gp e di BCRP che sono somministrati per via orale e che hanno un indice terapeutico ristretto, come la digossina o il metotressato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo IMBRUVICA. Ibrutinib può inibire BCRP anche nel fegato e aumentare l’esposizione dei farmaci che subiscono l’efflusso epatico mediato da BCRP come ad esempio rosuvastatina. Sulla base dei dati in vitro, ibrutinib è un debole inibitore reversibile del CYP3A4 a livello intestinale e pertanto può aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo del CYP3A intestinale. Non sono disponibili dati clinici su questa interazione. Deve essere usata cautela se ibrutinib viene co–somministrato con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che hanno un indice terapeutico ristretto (come diidroergotamina, ergotamina, fentanil, ciclosporina, sirolimus e tacrolimus). Sulla base dei dati in vitro, ibrutinib è un debole induttore di CYP2B6 e potenzialmente può influenzare l’espressione di altri enzimi e trasportatori regolati attraverso il recettore CAR (constitutive androstane receptor), per esempio CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 e MRP2. Non è nota la rilevanza clinica ma l’esposizione ai substrati di CYP2B6 (come efavirenz e bupropione) e di enzimi co–regolati può essere ridotta con la co–somministrazione con ibrutinib.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati provenienti da 420 pazienti trattati con IMBRUVICA in tre studi clinici di fase 2 e uno studio randomizzato di fase 3 e dalla esperienza post–marketing. I pazienti trattati negli studi clinici per MCL hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 560 mg una volta al giorno ed i pazienti trattati negli studi clinici per CLL o WM hanno ricevuto IMBRUVICA alla dose di 420 mg una volta al giorno. Tutti i pazienti negli studi clinici hanno ricevuto IMBRUVICA fino alla progressione della malattia o fino a quando non era più tollerato. Le reazioni avverse al farmaco più comunemente verificatesi (≥ 20%,) erano neutropenia, anemia, diarrea, dolore muscoloscheletrico, infezioni del tratto respiratorio superiore, ecchimosi, rash, nausea e piressia. Le reazioni avverse al farmaco più comuni di grado 3/4 (≥ 5%,) erano anemia, neutropenia, polmonite e trombocitopenia. Tabella delle reazione avverse al farmaco Le reazioni avverse al farmaco comparse con il trattamento per MCL, CLL o WM e quelle emerse nella esperienza post–marketing sono elencate di seguito suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per gruppo di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse comparse nei pazienti trattati con ibrutinib per MCL, CLL o WM (N=420) e nell’esperienza post–marketing
Classificazione per sistemi e organi Frequenza (Tutti i gradi) Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Molto comune Polmonite*, Infezione del tratto respiratorio superiore, Infezione del tratto urinario, Sinusite*, Infezione della pelle*
Comune Sepsi*
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia, Trombocitopenia, Anemia
Comune Neutropenia febbrile, Leucocitosi, Linfocitosi
Non comune Leucostasi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Disidratazione, Iperuricemia
Non comune Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiri, Mal di testa
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Patologie cardiache Comune Fibrillazione atriale
Patologie vascolari Molto comune Emorragia*, Epistassi, Ecchimosi*, Petecchie
Comune Ematoma subdurale
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, Vomito, Stomatite*, Nausea, Stipsi
Comune Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash*
Non comune Angioedema, Orticaria
Non nota Eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia, Dolore muscoloscheletrico*
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia, Edema periferico
* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.
Interruzioni e riduzioni della dose dovuti a reazioni avverse Dei 420 pazienti trattati con IMBRUVICA per CLL, MCL o WM il 4% ha sospeso il trattamento principalmente per gli eventi avversi al farmaco. Questi comprendevano infezioni ed ematoma subdurale. Eventi avversi al farmaco che hanno portato ad una riduzione della dose sono occorsi in circa il 7% dei pazienti. Anziani Dei 420 pazienti trattati con IMBRUVICA, il 59% era sopra i 65 anni di età. Nei pazienti anziani trattati con IMBRUVICA si sono verificate con maggior frequenza reazioni avverse al farmaco di grado uguale o superiore a 3 (53% dei pazienti con età ≥ 65 contro il 42% dei pazienti più giovani). Le reazioni avverse al farmaco di grado uguale o superiore a 3 che si sono verificate maggiormente nei pazienti anziani erano: polmonite, fibrillazione atriale e infezioni del tratto urinario. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione femminile Sulla base dei dati ottenuti negli animali, IMBRUVICA può causare danno al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Le donne devono evitare una gravidanza mentre assumono IMBRUVICA e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace durante la terapia con IMBRUVICA e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Al momento non è noto se ibrutinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali e pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera. Gravidanza IMBRUVICA non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di IMBRUVICA in donne in gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se ibrutinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/infanti non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con IMBRUVICA. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

About

Creato da Giuseppe Pipero.