Prontuario Farmaceutico

Il miglior prontuario farmaceutico

Glubrava 56CPR RIV 15MG+850MG

Compresse rivestite in blister

€ 56.24

Farmaco generico

Classe A

Principio attivoPioglitazone/metformina
GruppoIpoglicemizzanti, escluse le insuline
ATCA10BD05 - Metformina e pioglitazone
RicettaRr - ripetibile 10 volte in 6 mesi
SSNConcedibile esente
ProduttoreTakeda pharma a/s
ConservazioneNessuna particolare condizione di conservazione
GlutineNon contiene glutine    
LattosioNon contiene lattosio   
Codice AICA038529057

Indicazioni - Posologia - Controindicazioni - Avvertenze e precauzioni - Interazioni - Gravidanza e allattamento - Effetti indesiderati - Conservazione

Indicazioni

Glubrava è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale.

Posologia

Dosaggio negli adulti La dose usuale di Glubrava è di 30 mg/die di pioglitazone più 1.700 mg/die di metformina cloridrato (questo dosaggio viene raggiunto con l’assunzione di una compressa di Glubrava 15 mg/850 mg due volte al giorno). Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di pioglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima che il paziente passi al trattamento con Glubrava. Qualora sia clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con Glubrava. Assumere Glubrava con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, può ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina. Anziani La funzione renale di pazienti anziani che assumono Glubrava deve essere controllata regolarmente in quanto la metformina è escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una ridotta funzione renale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti con insufficienza renale Glubrava non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pazienti con insufficienza epatica Glubrava non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Bambini e adolescenti Non ci sono dati disponibili sull’uso di pioglitazone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età e pertanto l’uso di Glubrava non è raccomandato in questo gruppo di età.

Controindicazioni

Glubrava è controindicato in pazienti con: - Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti - Insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV) - Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock - Insufficienza epatica - Intossicazione alcolica acuta, alcolismo - Chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico - Insufficienza renale o disfunzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). - Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come: - Disidratazione - Infezione grave - Shock - Somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4) - Allattamento

Avvertenze e precauzioni

Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in combinazione triplice con altri agenti anti-diabetici orali. Acidosi lattica L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara, ma grave, che può verificarsi a causa dell’accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale. L’incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati come insufficiente controllo del diabete, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia. Diagnosi L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma. I rilievi di laboratorio diagnostici sono un diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmoli/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Se si sospetta acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9). Funzione renale Poiché la metformina è escreta dal rene, devono essere verificate con regolarità le concentrazioni della creatinina sierica: almeno una volta all’anno in pazienti con normale funzione renale - almeno da due a quattro volte all’anno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. Si deve prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale può divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Sono stati riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché insulina e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante di insulina e Glubrava può aumentare il rischio di edema. Glubrava deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Si deve usare cautela in pazienti con età superiore ai 75 anni a causa della limitata esperienza in questo gruppo di pazienti. Monitoraggio della funzionalità epatica Durante l’esperienza post-marketing, raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con Glubrava siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con Glubrava in tutti i pazienti. La terapia con Glubrava non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT >2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con Glubrava, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con Glubrava, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli ALT rimangono >3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con Glubrava deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta. Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Ematologia E’ stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) in studi comparativi controllati con pioglitazone. Ipoglicemia I pazienti che ricevono pioglitazone in duplice terapia orale con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea. Disturbi visivi Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica. Chirurgia Poiché Glubrava contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all’intervento.Somministrazione di mezzi di contrasto iodati La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici può portare ad insufficienza renale. Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, Glubrava deve essere interrotto prima, o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5). Sindrome dell’ovaio policistico Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6). Altro In un’analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne. Sono state osservate fratture nel 2,6% delle donne trattate con pioglitazone rispetto all’1,7% di donne trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto al gruppo di confronto (1,5%). L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e ad 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un farmaco di Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno. Nello studio sul rischio cardiovascolare PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%; 1,0 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%; 0,5 fratture per 100 pazienti-anno) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%). Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nelle donne trattate con pioglitazone. Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione con Glubrava. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi (pioglitazone e metformina). Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi. La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La presenza del principio attivo metformina in Glubrava è causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell’intossicazione acuta da alcol (particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare il consumo di alcol e di prodotti medicinali contenenti alcol. La somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati in esami radiologici può portare ad insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell’esecuzione dell’esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale. I farmaci cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune. Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica alla metformina (AUC) del 50% e la Cmax dell’81%. Quindi, si devono prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose all’interno della posologia e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co-somministrati farmaci cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale. Associazioni di farmaci che richiedono precauzioni per l’uso I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica che per vie locali), i beta-2-agonisti, e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l’altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l’altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

Effetti indesiderati

Sono stati effettuati studi clinici con Glubrava compresse con la co somministrazione di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.1). E’ stata dimostrata anche la bioequivalenza di Glubrava con la somministrazione concomitante di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.2). Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in combinazione con metformina in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate, non noto (la frequenza non può esssere definita dai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. PIOGLITAZONE IN TERAPIA DI COMBINAZIONE CON METFORMINA Disturbi del sistema ematico e linfatico Comune: anemia Disturbi dell’occhio Comune: disturbi visivi Disturbi gastrointestinali Non comune: flatulenza Accertamenti Comune: aumento di peso Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia Disturbi del sistema nervoso Comune: cefalea Disturbi renali e del sistema urinario Comune: ematuria Disturbi del sistema riproduttivo e del seno Comune: disfunzione erettile In studi clinici controllati con farmaco attivo è stato riportato edema nel 6,3% dei pazienti trattati con metformina e pioglitazone, laddove l’aggiunta di sulfonilurea al trattamento con metformina ha determinato edema nel 2,2% dei pazienti. L’entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento. In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg. In studi di combinazione, il trattamento con pioglitazone aggiunto a metformina per un anno ha determinato un aumento medio di peso di 1,5 kg. Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico dovute ad un’alterazione temporanea nella turgidità e nell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti. Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea. I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone. Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita. In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina. In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Informazioni aggiuntive circa i singoli principi attivi contenuti nella combinazione fissa Pioglitazone In studi clinici con pioglitazone in doppio cieco controllati verso placebo si sono manifestate frequenti infezioni del tratto respiratorio superiore ed ipoestesia; sinusite ed insonnia si sono manifestate non frequentemente. DATI POST-MARKETING Disturbi visivi Edema maculare: non noto Metformina Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto rara: diminuzione dell’assorbimento della vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici durante l’uso a lungo termine della metformina.Si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia se un paziente presenta anemia megaloplastica. Molto rara: acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). Disturbi del sistema nervoso Comune: disturbi del gusto Disturbi gastrointestinali: Molto comuni: disturbi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita dell’appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all’inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. Disturbi epatobiliari Casi isolati: anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si risolvono con l’interruzione del trattamento con metformina. Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Molto rari: reazioni della pelle quali eritema, prurito, orticaria. E’ stata condotta un’analisi cumulativa degli eventi avversi di fratture ossee riportati da studi clinici randomizzati, controllati verso farmaco di confronto, in doppio cieco in oltre 8.100 pazienti trattati con pioglitazone e 7.400 trattati con farmaco di confronto per un periodo superiore ai 3,5 anni. Un’incidenza più elevata di fratture è stata osservata nelle donne trattate con pioglitazone (2,6%) rispetto a quelle trattate con farmaco di confronto (1,7%). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,3%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (1,5%). Nello studio PROactive, della durata di 3,5 anni, 44/870 (5,1%) pazienti di sesso femminile trattate con pioglitazone sono andate incontro a fratture rispetto a 23/905 (2,5%) pazienti di sesso femminile trattate con farmaco di confronto. Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di fratture negli uomini trattati con pioglitazone (1,7%) rispetto a quelli trattati con farmaco di confronto (2,1%).

Gravidanza e allattamento

Per Glubrava non sono disponibili dati preclinici o clinici relativi all'esposizione al farmaco durante la gravidanza o l’allattamento. Rischio correlato a pioglitazone Non ci sono dati adeguati sull’uomo provenienti dall’uso di pioglitazone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicità correlata all’azione farmacologica (vedere paragrafo 5.3). Rischio correlato a metformina Gli studi condotti sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni. Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni. Comunque, Glubrava non deve essere usato in gravidanza o in donne in età fertile che non facciano uso di misure contraccettive. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza oppure se la gravidanza si verifica, il trattamento con Glubrava deve essere interrotto. Sia pioglitazone che metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se l’allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale. Quindi, Glubrava non deve essere somministrato in donne in allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale precauzione per la conservazione.

About

Creato da Giuseppe Pipero.