Prontuario Farmaceutico

Il miglior prontuario farmaceutico

Ziagen OS FL 240ML 20MG/ML

Soluzione orale in flacone

€ 89.86

Farmaco osped. esitabile

Classe H

Principio attivoAbacavir
GruppoAntivirali ad azione diretta
ATCJ05AF06 - Abacavir
RicettaRnrl - non ripetibile limitativa
SSNMedicinale ospedaliero dispensabile in farmacia a totale carico del cittadino
ProduttoreViiv healthcare bv
ConservazioneNon superiore a +30 gradi
GlutineNon contiene glutine    
LattosioNon contiene lattosio   
Codice AICA034499020

Indicazioni - Posologia - Controindicazioni - Avvertenze e precauzioni - Interazioni - Gravidanza e allattamento - Effetti indesiderati - Conservazione

Indicazioni

Ziagen è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) negli adulti e nei bambini. La dimostrazione dell’utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di studi effettuati con un regime posologico due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di combinazione (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA–B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Lo screening è anche raccomandato prima di iniziare ad assumere di nuovo abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA–B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir (vedere "Gestione dopo interruzione della terapia con Ziagen"). Abacavir non deve essere somministrato a quei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA–B*5701, a meno che nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile per questi pazienti, sulla base della storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafi 4.4. e 4.8).

Posologia

Ziagen deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Ziagen può essere assunto con o senza cibo. Ziagen è disponibile anche nella formulazione compresse. Adulti, adolescenti e bambini (che pesano almeno 25 kg) La dose raccomandata di Ziagen è di 600 mg (30 ml) al giorno. Questa può essere somministrata sia come 300 mg (15 ml) due volte al giorno che come 600 mg (30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Bambini (che pesano meno di 25 kg) Bambini da un anno di età: la dose raccomandata è 8 mg/kg due volte al giorno o 16 mg/kg una volta al giorno fino ad un massimo di una dose complessiva giornaliera di 600 mg (30 ml). Bambini da tre mesi ad un anno di età: la dose raccomandata è 8 mg/kg due volte al giorno. Se un regime di due volte al giorno non è fattibile, può essere preso in considerazione un regime di una volta al giorno (16 mg/kg /die). Si deve tenere presente che i dati dal regime di una volta al giorno sono molto limitati in questa popolazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Bambini di età inferiore ai tre mesi: l’esperienza nei bambini di età inferiore ai tre mesi è limitata (vedere paragrafo 5.2). I pazienti che intendono passare dal regime di dosaggio di due volte al giorno al regime di dosaggio di una volta al giorno, devono prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa 12 ore dopo l’ultima dose due volte al giorno, e poi continuare a prendere la dose raccomandata una volta al giorno (come descritto sopra) circa ogni 24 ore. Se si intende ritornare al regime di due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono prendere la dose raccomandata due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose una volta al giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con disfunzione renale Tuttavia, Ziagen non è raccomandato nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato. Non può essere fatta alcuna raccomandazione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata non ci sono dati disponibili pertanto, l’uso di abacavir non è raccomandato a meno che non sia ritenuto necessario. Se abacavir viene impiegato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata allora è richiesto uno stretto controllo e, se fattibile, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di abacavir (vedere paragrafo 5.2). Abacavir è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Vedere LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ nei paragrafi 4.4 e 4.8. Grave insufficienza epatica.

Avvertenze e precauzioni

Reazione di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8): In uno studio clinico il 3,4% dei soggetti in assenza dell’allele HLA–B*5701 in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità. Gli studi hanno dimostrato che la presenza dell’allele HLA–B*5701 è associato ad un incremento significativo del rischio di reazione di ipersensibilità ad abacavir. Sulla base di uno studio prospettico CNA106030 (PREDICT–1), l’uso di uno screening per la presenza dell’allele HLA–B*5701 pre–trattamento, evitando di conseguenza l’uso di abacavir nei pazienti con questo allele, ha ridotto in modo significativo l’incidenza delle reazioni da ipersensibilità ad abacavir. In popolazioni simili a quelle arruolate nello studio PREDICT–1, è stato stimato che dal 48% al 61 % di pazienti con l’allele HLA–B*5701 svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il corso del trattamento con abacavir, in confronto ad una percentuale che va dallo 0% al 4% di pazienti che non presentano l’allele HLA–B*5701. Questi risultati sono conformi a quelli ottenuti con gli studi retrospettivi precedenti. Di conseguenza, prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA–B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Lo screening è anche raccomandato prima di iniziare ad assumere di nuovo abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA–B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir (vedere "Gestione dopo interruzione della terapia con Ziagen"). Abacavir non deve essere assunto in quei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA–B*5701, a meno che nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile sulla base della storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafo 4.1). In tutti i pazienti trattati con abacavir, la diagnosi clinica di sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base sulla quale adottare una decisione clinica. E’ degno di nota il fatto che tra i pazienti con sospetta reazione di ipersensibilità, una porzione non presenti l’allele HLA–B*5701. Pertanto, anche in assenza dell’allele HLA–B*5701, è importante interrompere definitivamente abacavir e non riprendere il trattamento con abacavir qualora, su basi cliniche, non si possa escludere una reazione di ipersensibilità, dovuta alla possibilità di una grave o anche fatale reazione. Il patch test sulla pelle è stato usato come strumento di ricerca per lo studio PREDICT–1 ma tale test non ha alcuna utilità nella gestione clinica dei pazienti e pertanto non deve essere usato nella pratica clinica. • Descrizione clinica Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi–organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome. Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea, o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell’ipersensibilità interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati frequentemente, possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia). I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di Ziagen. • Gestione clinica I sintomi della reazione di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall’inizio del trattamento con abacavir, anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Ziagen mediante consultazione medica ogni due settimane. Indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA–B*5701, i pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Ziagen. Ziagen, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può includere ipotensione pericolosa per la vita e morte. Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Ziagen deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa – NNRTI). Questo perchè attualmente è difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir. • Gestione dopo interruzione della terapia con Ziagen Indipendentemente dalla presenza o meno nel paziente dell’allele HLA–B*5701, se la terapia con qualsiasi medicinale contenente abacavir è stata sospesa per qualche ragione e si considera la ripresa della terapia con abacavir, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità. Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilità, Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir) non deve essere assunto nuovamente. Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità (cioè pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir). In entrambi i casi, se si decide di riprendere Ziagen, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Lo screening per la presenza dell’allele HLA–B*5701 è raccomandato prima di iniziare di nuovo ad assumere abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA–B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir. La riassunzione di abacavir in tali pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA–B*5701 non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo in circostanze eccezionali in cui il beneficio potenziale superi il rischio e con un attento controllo medico. • Informazioni essenziali per il paziente Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità: • i pazienti devono essere informati circa la possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte e che il rischio di una reazione di ipersensibilità è aumentato se essi risultano positivi per la presenza dell’allele HLA–B*5701. • i pazienti devono essere anche informati che un paziente negativo per la presenza dell’allele HLA–B*5701 può anche andare incontro ad una reazione di ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, TUTTI i pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con una possibile reazione di ipersensibilità ad abacavir DEVONO CONTATTARE IL MEDICO IMMEDIATAMENTE. • si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili, che essi non devono più prendere di nuovo Ziagen o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir), indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA–B*5701. • per evitare la riassunzione di Ziagen, si deve richiedere ai pazienti che hanno manifestato la reazione di ipersensibilità, di restituire al farmacista le compresse o la soluzione orale di Ziagen rimanenti. • i pazienti che hanno sospeso Ziagen per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo. • si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Ziagen. Si deve ricordare inoltre ai pazienti l’importanza di rimuovere la Scheda di Allerta inclusa nella confezione e di portarla sempre con sé. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV–negativi, deve essere sottoposto a follow–up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata un’associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Pancreatite: è stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non è certa. Terapia con tre nucleosidi: nei pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml), la scelta di una triplice combinazione con abacavir, lamivudina e zidovudina, necessita di adeguate considerazioni (vedere paragrafo 5.1). Sono stati osservati casi di un’elevata frequenza di fallimento virologico e di comparsa di resistenza in fase precoce di trattamento quando abacavir veniva associato a tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina, somministrati una volta al giorno. Malattia epatica: la tollerabilità e l’efficacia di Ziagen non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici pre–esistenti. Ziagen è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con disfunzione epatica pre–esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Uno studio di farmacocinetica è stato condotto in pazienti con compromissione epatica lieve. Tuttavia non è possibile una raccomandazione definitiva sulla riduzione della dose a causa della considerevole variabilità delle esposizioni al farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici di tollerabilità disponibili con abacavir in pazienti con compromissione epatica sono molto limitati. A causa di potenziali incrementi nell’esposizione (AUC) in alcuni pazienti è richiesto un attento controllo. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir aumentino in maniera considerevole in questi pazienti. Pertanto l’uso di abacavir in pazienti con compromissione epatica moderata non è raccomandato a meno che non sia giudicato necessario, e richiede un controllo accurato di tali pazienti. Pazienti con epatite cronica B o C: i pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento anche alle relative informazioni di tali medicinali. Deve essere usata cautela quando entrambi i farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). Malattia renale: Ziagen non deve essere somministrato in pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2). Eccipienti: Ziagen soluzione orale contiene 340 mg/ml di sorbitolo. Quando viene somministrato secondo le dosi raccomandate, ogni dose di 15 ml contiene circa 5 g di sorbitolo. I pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono prendere questo medicinale. Il sorbitolo può avere un lieve effetto lassativo. Il potere calorico del sorbitolo è di 2,6 kcal/g. Ziagen soluzione orale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato che possono causare razioni allergiche (che possono insorgere con ritardo). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (antiretroviral combination therapy CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Ziagen od altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV. Trasmissione: sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. Infarto del miocardio: studi osservazionali hanno mostrato un’associazione tra l’infarto del miocardio e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti in pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di infarto del miocardio e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire una relazione causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico per spiegare un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive Ziagen, si devono intraprendere azioni per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).

Interazioni

Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilità che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, è bassa. Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4. Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, inconcentrazioni clinicamente rilevanti. Negli studi clinici non è stata osservata induzione del metabolismo epatico. Pertanto vi sono scarse probabilità di interazioni con i PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450. Gli studi clinici hanno dimostrato che non ci sono interazioni clinicamente significative fra abacavir, zidovudina e lamivudina. Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l’UDP–glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir. Etanolo: il metabolismo di abacavir è alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%. Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi. Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell’etanolo. Metadone: in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione del 35% della Cmax di abacavir e un ritardo di un’ora nella Tmax,ma la AUC era immutata. I cambiamenti della farmacocinetica di abacavir non sono stati considerati clinicamente rilevanti. In questo studio abacavir ha aumentato la clearance sistemica media del metadone del 22%. Non è pertanto possibile escludere l’induzione di enzimi metabolizzanti il farmaco. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poichè talvolta può essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone. Retinoidi: i composti retinoidi sono eliminati attraverso l’alcool deidrogenasi. L’interazione con abacavir è possibile ma non è stata studiata. Ribavirina: poiché abacavir e ribavirina condividono la stessa via di fosforilazione, è stata ipotizzata una possibile interazione intracellulare tra questi farmaci, che potrebbe portare ad una riduzione dei metaboliti fosforilati intracellulari della ribavirina e, come possibile conseguenza, ad una ridotta possibilità di risposta virologica sostenuta (sustained virological response – SVR) per l’epatite C (HCV) nei pazienti con infezione concomitante da HCV trattati con interferone pegilato più ribavirina. In letteratura sono riportati risultati clinici contrastanti sulla co–somministrazione di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti con infezione concomitante da HIV/HCV in trattamento con terapia antiretrovirale contenente abacavir possono essere a rischio di un tasso di risposta inferiore alla terapia con interferone pegilato/ribavirina. Deve essere usata cautela quando entrambi i farmaci sono somministrati contemporaneamente.

Effetti indesiderati

Ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.4): In uno studio clinico il 3,4% dei soggetti in assenza dell’allele HLA–B*5701 in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilità. Negli studi clinici con abacavir 600 mg una volta al giorno l’incidenza riportata di ipersensibilità è rimasta entro il range riportato per abacavir 300 mg due volte al giorno. Alcune reazioni di ipersensibilità si sono rivelate pericolose per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi–organico/sistemico. Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre. I segni ed i sintomi di questa reazione di ipersensibilità sono elencati di seguito. Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione. Quelli riportati in almeno il 10% dei pazienti con reazione di ipersensibilità sono evidenziati in grassetto. Cute rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) Tratto gastrointestinale nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca Tratto respiratorio dispnea, tosse, mal di gola, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria Varie febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, ipotensione, congiuntivite, anafilassi Neurologia/psichiatria cefalea, parestesie Ematologia linfopenia Fegato/pancreas alterazione dei test di funzionalità epatica, epatite, insufficienza epatica Apparato muscoloscheletrico mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatina fosfochinasi elevata Urologia creatininemia elevata, insufficenza renale Rash (81% verso 67% rispettivamente) e manifestazioni gastrointestinali (70% verso 54% rispettivamente) sono stati più frequentemente riportati nei bambini in confronto agli adulti. In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la terapia con Ziagen sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità. I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane. E’probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Ziagen. La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. Indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA–B*5701, i pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Ziagen e non devono più essere trattati con Ziagen o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir). Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Ziagen deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi, se si decide di riprendere Ziagen, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico. Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir Per molte delle altre reazioni avverse riportate, non è chiaro se esse siano correlate a Ziagen, all’ampia gamma di medicinali usati nel trattamento dell’infezione da HIV o come conseguenza della malattia stessa. Molti degli eventi riportati di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale reazione di ipersensibilità. Se Ziagen è stato sospeso nei pazienti a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens – Johnson e necrolisi epidermica tossica dove l’ipersensibilità ad abacavir non poteva essere esclusa. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Molte delle reazioni avverse non sono state considerate una limitazione al trattamento. Le seguenti convenzioni sono state usate per la loro classificazione: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 a < 1/10), non comune (> 1/1000 a < 1/100), raro (> 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (<1/10.000). Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: anoressia Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: pancreatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: rash (senza sintomi sistemici) Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens – Johnson e necrolisi epidermica tossica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Anomalie di laboratorio Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo. Popolazione pediatrica 1206 pazienti pediatrici con infezione da HIV, di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati nello studio clinico ARROW (COL105677), 669 dei quali sono stati trattati con abacavir e lamivudina una o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Rispetto agli adulti, nei soggetti pediatrici, sia che ricevessero il dosaggio di una volta al giorno che di due volte al giorno, non è stato identificato nessun problema di sicurezza aggiuntivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di impiegare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e conseguentemente per la riduzione del rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato si devono prendere in considerazione sia i dati nell’animale così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Gli studi nell’animale hanno mostrato nel ratto, ma non nel coniglio, tossicità per l’embrione e per il feto in sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Abacavir si è dimostrato essere cancerogeno nei modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi dati nell’uomo non e nota. E’ stato dimostrato nell’uomo che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/o dei suoi metaboliti correlati. Nelle donne in gravidanza, più di 800 esiti dopo esposizione nel primo trimestre e più di 1000 esiti dopo esposizione nel secondo e terzo trimestre, non indicano alcun effetto di abacavir a livello di malformazione e feto/neonatale. Sulla base di questi dati è improbabile il rischio di malformazioni nell’uomo. Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV–negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4). Allattamento al seno Abacavir ed i suoi metaboliti sono escreti nel latte delle femmine di ratto che allattano Abacavir è anche escreto nel latte umano. Non esistono dati disponibili sulla sicurezza dell’abacavir somministrato a bambini di età inferiore a tre mesi. Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con abacavir. Inoltre, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV. Fertilità Studi negli animali hanno dimostrato che abacavir non ha avuto alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

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Creato da Giuseppe Pipero.